Polybalm®-Studie: Nagelschäden durch Chemotherapie

Die Polybalm®-Studie: Eine doppelblinde, randomisierte Studie zu einem polyphenolreichen Nagelbett-Balsam bei chemotherapieinduzierter Onycholyse (UK Polybalm Study)

Die Polybalm®-Studie. Eine doppelblinde, randomisierte Studie zu einem polyphenolreichen Nagelbett-Balsam bei chemotherapieinduzierter Onycholyse: die UK Polybalm Study

Thomas, R., Williams, M., Cauchi, M. et al. Eine doppelblinde, randomisierte Studie zu einem polyphenolreichen Nagelbett-Balsam bei chemotherapieinduzierter Onycholyse: die UK Polybalm Study. Breast Cancer Res Treat 171, 103–110 (2018). https://doi.org/10.1007/s10549-018-4788-

Abstract

Zweck

Nagelschäden sind bei Patientinnen und Patienten unter Chemotherapie häufig und führen zu Entstellung und Schmerzen. Diese Untersuchung evaluierte, ob ein topischer Balsam, der dampfextrahierte, bioaktive polyphenolreiche Kräuteröle enthält und mit organischen Wachsen vermischt ist, die Nägel schützen kann – basierend auf den berichteten entzündungshemmenden, schmerzlindernden, antioxidativen und antimikrobiellen Eigenschaften.

Methoden

60 Patientinnen und Patienten (23M, 37F) wurden randomisiert, 2–3-mal täglich entweder den Pflanzenbalsam (PB) oder eine Kontrollsubstanz auf Petrolatbasis (PC) auf ihre Nagelbetten aufzutragen. Demografie, Art und Anzahl der Chemotherapiezyklen unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen; Rekrutierung zwischen September 2015 und September 2016. Ein ungepaarter t-Test wurde verwendet, um die Unterschiede in Symptomen und physischem Nagelschaden zwischen den beiden Gruppen zu testen.

Ergebnisse

Symptomwerte, erfasst mit dem Dermatology Life Quality Questionnaire (DLQQ), waren zwischen Beginn und Ende der Chemotherapie in der Gruppe mit PB im Vergleich zu PC signifikant besser. Ebenso war der mittlere Rückgang der Nagelschäden, bewertet mit dem Nail Psoriasis Index durch die betreuende Ärztin/den betreuenden Arzt, ebenfalls signifikant unterschiedlich.

Schlussfolgerung

Die polyphenolreichen ätherischen Öle und pflanzenbasierten Wachse in diesem Nagelbett-Balsam reduzierten chemotherapiebedingte Nagelschäden deutlich und verbesserten die nagelbezogene Lebensqualität im Vergleich zu einer Kontrollsubstanz. Eine weitere Analyse ist geplant, die diesen Balsam mit Nagelbettkühlung kombiniert.

Diskussion und Implikationen für die klinische Praxis

Wissenschaftliche Evidenz für praktische Strategien zur Reduktion dieser belastenden und kosmetisch auffälligen Nebenwirkung eines der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika ist seit Langem überfällig. Bislang haben viele Patientinnenorganisationen empfohlen, während der Chemotherapie dunklen Nagellack oder standardmäßige Nagelbalsame auf Petrolatbasis zu verwenden, um die Nägel zu schützen – es gibt jedoch wenig publizierte Evidenz für deren Wirksamkeit oder auch nur anekdotische Berichte über einen Nutzen [1]. Das Kühlen der Nägel während der Chemotherapie kann die Nageltoxizität reduzieren, kommerziell erhältliche Handschuhe werden im Vereinigten Königreich jedoch selten eingesetzt, da Pflegekräfte praktische Bedenken hinsichtlich des eingeschränkten Zugangs zu den Händen der Patientinnen haben. Die deutlich niedrigeren Werte physischer Nagelschäden und die Verbesserungen der nagelbezogenen Lebensqualität in der Kohorte, die den pflanzenbasierten Balsam verwendete, in dieser robust konzipierten RCT sprechen stark dafür, dass dieser Balsam zukünftigen Patient*innen in der klinischen Routine zugutekommen wird. Da Nageltoxizität bei einer Minderheit der Teilnehmenden weiterhin auftrat, die auch ausgeprägte allgemeine Nebenwirkungen der Chemotherapie hatten, wäre weitere Forschung, die diesen Balsam mit Kühlung kombiniert, gerechtfertigt.

Einleitung

Chemotherapieinduzierte Onycholyse wird durch eine desorganisierte Hemmung der schnell teilenden Zellen im Nagelbett verursacht [2,3,4,5]. Weitere beitragende Faktoren stehen im Zusammenhang mit den antiangiogenen Eigenschaften von Taxanen und überschießenden lokal entzündlich vermittelten Prozessen [2,3,4,5]. Eine Störung der normalen Anatomie ermöglicht bakteriellen und fungalen Erregern das Eindringen in die Nagelbetten, was zusätzliche Schäden verursacht [2,5]. In den meisten Fällen zeigt sich dies als Rillen in den Nägeln, die den Zeitpunkten der Chemotherapieepisoden entsprechen, sogenannte Beau-Linien (Abbildung 1). Ausgeprägtere Nagelschäden, insbesondere in Zusammenhang mit Taxanen, können zu Verfärbungen, schmerzhaften subungualen Blutungen (Abbildung 2), Deformierungen und vollständiger Onycholyse führen, was belastend, kosmetisch auffällig ist, das Körperbild beeinträchtigt (Abbildungen 3, 4), Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt und zu schwerwiegenderen Konsequenzen einschließlich sekundärer Infektionen führen kann – letztere sind besonders relevant bei Patient*innen mit Risiko für Neutropenie [2,3,4,5,6].

Abbildung 1
Leichte, asymptomatische Nagelveränderungen entsprechend den Chemotherapiezyklen — Beau-Linien

Abbildung 2
Unangenehme, chemotherapieinduzierte subunguale Blutungen

Abbildung 3
Schmerzhafte chemotherapieinduzierte partielle Onycholyse

Abbildung 4
Schwere, belastende subunguale Blutungen und sekundäre Infektion mit vollständiger Onycholyse

Das Kühlen der Finger wurde als Methode beschrieben, um docetaxelbedingte Nageltoxizität zu reduzieren, indem es eine Vasokonstriktion auslöst und den Stoffwechsel der Onychocyten verlangsamt [7,8,9]. Diese Technik wurde im Vereinigten Königreich jedoch nicht breit übernommen, da onkologische Pflegekräfte Bedenken hinsichtlich des eingeschränkten Zugangs zu den Händen der Patientinnen haben. Patientinnengruppen empfehlen verschiedene anekdotische Strategien, einschließlich Nagellack und das Einmassieren feuchtigkeitsspendender Balsame auf Petrolatbasis in das Nagelbett, aber es gab keine robusten prospektiven Studien, die diese Praktiken unterstützen [1].

Die für diese Studie ausgewählten pflanzenbasierten Wachse und ätherischen Öle sind natürlicherweise reich an Phytochemikalien, insbesondere aus der Gruppe der phenolischen Polyphenole, denen antioxidative, entzündungshemmende, DNA-Reparatur-fördernde und antimikrobielle Eigenschaften zugeschrieben werden [10–17]. Zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, die Haut zu befeuchten und so Austrocknung sowie Spaltung der Nägel zu verhindern, wurde die Hypothese aufgestellt, dass sie ausreichend in die Nagelbetten aufgenommen werden, um als lokales Gegenmittel zur Chemotherapie zu wirken, Schäden an proliferierenden Stammzellen zu verhindern und sekundäre Schäden durch Entzündung oder sekundäre Infektion zu vermeiden [10–19].

Methodik

Die Studie rekrutierte über 13 Monate in einem der mit der Universität Cambridge verbundenen Krankenhäuser, dem Bedford Hospital. Insgesamt wurden 23 Männer mit Prostatakrebs und 37 Frauen mit Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten, randomisiert, aus insgesamt 63 für diese Studie in Betracht gezogenen Patientinnen, zwischen September 2015 und Oktober 2016. Eine Person lehnte nach Lesen der Informationsmaterialien ab, und zwei hatten vorbestehende Nagelerkrankungen [siehe CONSORT-Diagramm]. Nach schriftlicher Einwilligung erfolgte die Randomisierung, wenn die betreuende Ärztin/der betreuende Arzt das Studienbüro kontaktierte, das dann den nächsten versiegelten Umschlag in strikter numerischer Reihenfolge öffnete. Die randomisierten Gruppen waren demografisch gleich verteilt in Bezug auf Anzahl der erhaltenen Chemotherapiezyklen, Geschlecht, Chemotherapieart, Ausgangszustand der Nägel und Alter (siehe Tabelle 1). Die Balsame wurden in 50-ml-Tiegeln geliefert, beschriftet mit A oder B, zusammen mit einem Applikator. Sie waren hinsichtlich Farbe, Konsistenz und Geruch ähnlich. Die Teilnehmenden wurden angeleitet, den zugewiesenen Balsam 2–3-mal täglich bis zum Ende der Chemotherapie auf ihre Fingernagelbetten aufzutragen (Abbildungen 5, 6). Weder Mitglieder des Forschungsteams, Ärztinnen, Teilnehmende noch derdie Statistikerin kannten den Inhalt der jeweiligen Tiegel, bis die finalen Ergebnisse analysiert waren.

Tabelle 1 Demografie
Abbildung 5 Polybalm auf Nagelhaut, umliegende Haut und Nagelbetten der Finger aufgetragen, um die Nagelgesundheit zu erhalten
Abbildung 6 Polybalm auf die Nagelhaut der Zehennägel aufgetragen

Zu Studienbeginn und am Ende der Chemotherapie erfassten die Patientinnen Symptome bezüglich ihrer Nagelgesundheit mithilfe des validierten Dermatology Life Quality Questionnaire sowie einer Linear Severity Scale (LSS). Ärztinnen dokumentierten das physische Erscheinungsbild der Nägel mithilfe des validierten Nail Psoriasis Severity Index (NPSI) sowie der Linear Severity Scale. Fotos der Nägel wurden zudem an drei weitere unabhängige Ärzt*innen zur externen Validierung geschickt.

Inhaltsstoffe der Balsame

Der PB bestand aus einer Mischung aus unraffinierter Sheabutter (Butyrospermum parkii), organischem Bienenwachs (Cera alba), extra nativem, organischem, kaltgepresstem Olivenöl (Olea europaea), organischer Kakaobutter (Theobroma cacao), Afrikanischem Salbei (Tarchonanthus camphoratus), Wintergrünblatt (Gaultheria procumbens), Lavendelblüte (Lavandula spica) und Eukalyptusblatt (Eucalyptus globulus). Die Öle wurden per Wasserdampfdestillation aus den Pflanzen gewonnen und anschließend schonend vermischt, wobei Überhitzung vermieden wurde, um Schäden an den Phytochemikalien zu verhindern. Sie enthielten keine Konservierungsstoffe, Parabene, Sulfate oder Parfüms. Der Placebo-Kontrollbalsam enthielt hydriertes Petrolatum, Candelillawachs sowie Lavendel- und Eukalyptusessenzen, um einen Placeboeffekt zu gewährleisten.

Qualitätssicherung

Die Studie wurde mit Unterstützung des unabhängigen National Cancer Research Clinical Trials Development Committee sowie Onkologinnen des Addenbrooke’s Hospital, Beraterinnen des Department of Biological Science der Coventry University und einem unabhängigen Statistiker konzipiert. Die Studie wurde extern auditiert, um die Good Clinical Practice (GCP)-Leitlinien sowie die Standards des East of England—Cambridge Central Research Ethics Committee zu erfüllen (REC-Referenz: 15/EE/0357). Die Prüfpräparate wurden speziell für diese Studie von Power Health Ltd, Yorkshire, hergestellt. Zusätzliche Stabilitäts- und Mikrobiologietests wurden durch Advantis Laboratories Ltd durchgeführt, um den EU-Kosmetikstandards zu entsprechen (REC Ref: 76/768/EEC).

Statistische Überlegungen

Die Stichprobengröße wurde unter Berücksichtigung einer zuvor berichteten Inzidenz chemotherapieinduzierter Onycholyse von 40–70 % bestimmt [2–5]. Das Trial-Development-Committee bewertete eine Verschlechterung des Nageltoxizitätsscores um 20 % als klinisch relevant. Für die Power-Berechnung wurde die nächstliegende relevante Studie herangezogen, die den Nutzen eines gefrorenen Handschuhs auf die Inzidenz von Onycholyse untersuchte und 20 bzw. 25 Patientinnen umfasste, um eine statistische Power von 80 % für einen zweiseitigen Test bei α = 0,05 zu erreichen. Eine Matlab-2011a-Berechnung wurde verwendet, um die Stichprobengröße zu bestimmen. Die daraus resultierende Kurve schätzte, dass 50 Patientinnen ausreichen würden, um eine 20%ige Differenz in der Toxizität mit einer √2*Standardabweichung (SD) für einen zweiseitigen Test bei α = 0,05 und 95 % zu detektieren. Das Studienkomitee entschied sich daher für 60 Teilnehmende, um unvorhergesehene Ereignisse oder Dropouts zu berücksichtigen. Die Analyse verglich die Differenz der Nagelschadenscores zwischen Studienbeginn und Ende der Chemotherapie sowie zwischen Pflanzenbalsam- und Kontrollgruppen mithilfe eines ungepaarten t-Tests für alle vier Messgrößen der Nagelgesundheit bei einem Signifikanzniveau von α = 0,05 bei 95 %.

Ergebnisse

Patientinnen- und ärztliche Messungen der Nageltoxizitäten zeigten große und statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Pflanzenbalsam-(PB) und der Placebo-Kontrollgruppe (PC) (Tabelle 2). In der PB-Gruppe sank der DLQQ-Score vom Ausgangswert bis zum Ende der Chemotherapie im Durchschnitt um 0,034. In der PC-Gruppe sank der DLQQ-Score im Durchschnitt um 6,10. Daraus ergab sich ein mittlerer Unterschied im Ausmaß der Verschlechterung der Lebensqualität von 6,06, Konfidenzintervalle (KI) 4,17–7,95, Signifikanz p < 0,00001 im ungepaarten t-Test. Für die Linear Severity Scale (LSS) verbesserte sich der durchschnittliche Zustand der Nägel, erfasst durch die Patientinnen, im Verlauf der Chemotherapie in der PB-Kohorte um 2,63 mm gegenüber einer Verschlechterung von 64,1 mm in der PC-Gruppe (Differenz 66,72 mm; KI 52,97–80,47, p < 0,00001). Die Unterschiede im physischen Erscheinungsbild der Nägel waren ähnlich groß und statistisch signifikant, gemessen mit dem validierten NAPSI sowie einer Standard-Linear-Analog-Skala. Die Werte der anderen Messgrößen der Nagelgesundheit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Zusammenfassung der durchschnittlichen Veränderung der Scores zu Studienbeginn und am Studienende

Es war interessant zu beobachten, dass die zwei Patient*innen in der Pflanzenbalsamgruppe, die dennoch moderate Schäden aufwiesen, auch unter anderen schweren Chemotherapiekomplikationen litten, einschließlich neutropenischer Sepsis, Durchfall und peripherer Neuropathie. Es wurden keine balsambezogenen unerwünschten Ereignisse berichtet, jedoch beendete eine Person in der Pflanzenbalsamgruppe die Anwendung vor Ende des ersten Zyklus und nannte Zeitmangel als Grund.

Diskussion

Die polyphenolreichen ätherischen Öle und pflanzenbasierten Wachse in diesem Nagelbett-Balsam reduzierten das physische Erscheinungsbild und die Belastung durch chemotherapieinduzierte Nagelschäden im Vergleich zu einem Kontrollbalsam auf Petrolatbasis erheblich. Hinsichtlich des Studiendesigns hätte es relevanter erscheinen können, einen intraindividuellen Vergleich zu wählen, bei dem eine Creme auf eine Hand und die andere auf die gegenüberliegende Hand aufgetragen wird. Dies wurde jedoch vom Designkomitee als unpraktisch verworfen, da Compliance-Verstöße mögliche statistische Vorteile überlagert hätten: Teilnehmende hätten sehr wahrscheinlich die zugewiesenen Hände verwechselt, sobald Unterschiede sichtbar geworden wären. Die zweite Designfrage war die Wahl der Placebokontrolle. Da zu Beginn der Studie keine publizierten Nagelbett-Balsam-Daten vorlagen, wäre ein statistisch valider Vergleich eine Prüfsubstanz versus keine Substanz gewesen. Dies hätte die Studie jedoch nicht verblindet; daher wurde ein einfaches, häufig verwendetes Petrolat-Balsamprodukt gewählt, dem durch die Hersteller Essenzen zugesetzt wurden. Es wurde angenommen, dass die Kontrolle durch ihre feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften einen gewissen Nutzen bringen könnte, jedoch nicht die potenziellen zusätzlichen Eigenschaften der Pflanzenöle und Wachse.

Frühere Studien berichteten, dass eine regelmäßige orale Aufnahme polyphenolreicher Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel die Haut vor Sonnenschäden schützen, das Risiko chronisch entzündlicher Erkrankungen einschließlich Arthritis, Diabetes und Krebs senken sowie die Erholung nach Bewegung verbessern kann [20–23]. Potenzielle Vorteile topischer phytochemikalienreicher Pflanzenextrakte wurden in Laborstudien untersucht, jedoch nur in einer begrenzten Anzahl klinischer Studien, trotz ihrer populären Verwendung in Kosmetika [15,24]. Sie wurden zuvor nicht im Kontext der Onycholyse untersucht. Diese Studie klärte nicht, welche der berichteten bioaktiven Signalwege der Phytochemikalien den größten Nutzen beitrugen, jedoch gibt es mehrere mögliche Erklärungen.

Ihre antioxidativen Eigenschaften könnten die schnell proliferierenden Onychocyten potenziell vor oxidativen Schäden geschützt haben [12,13,15–17]. Gaultheria procumbens, besonders reich an Methylsalicylat, könnte eine Entzündungsreaktion gegen das Nagelbettgewebe reduziert haben, die durch lokale Chemotherapieschäden ausgelöst wurde, und so weitere strukturelle Schäden verhindert haben. Diese Eigenschaften könnten über lokale analgetische Effekte auch Beschwerden reduziert haben [11,14,25]. Tarchonanthus camphoratus, das phenolische Säuren, Flavonoide und Tannine enthält, zeigte ebenfalls entzündungshemmende Eigenschaften mit einer Potenz, die doppelt so hoch wie die von Indometacin sein soll. Darüber hinaus könnten seine bakteriziden und fungiziden Eigenschaften das Nagelbett vor sekundären Infektionen geschützt haben, insbesondere wenn Spalten oder Risse aufgetreten wären [25,26]. Sowohl Lavandula officinalis als auch Eucalyptus globulus enthalten Lactone, Flavonoide, Tannine, phenolische Säuren und Terpenester, die ebenfalls entzündungshemmende, antimykotische und bakterizide Eigenschaften aufweisen [25,26]. Die Basiswachse erzeugen eine schützende Barriere für die Haut, die hilft, Feuchtigkeit zu speichern und so Spaltung und Rissbildung des Nagelbetts zu verhindern, wodurch das Eindringen von Pathogenen erschwert wird [24,26]. Im Gegensatz zu Standardwachsen auf Petrolatbasis besitzen sie zudem eigene bioaktive Eigenschaften.

Olea europaea, vorwiegend Ölsäure, hat antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften [24] und zeigte in einer randomisierten Laborstudie eine Reduktion epidermaler Spiegel von 8-Hydroxy-Desoxyguanosin, einem Marker für DNA-Schäden, nachdem Tiere übermäßigem Sonnenlicht ausgesetzt waren [15]. Theobroma cacao und Butyrospermum parkii, von der FDA als natürliche Basen in Kosmetika zugelassen, besitzen antioxidative Eigenschaften durch ihren Vitamin-E- und Vitamin-A-Gehalt, und selbst nach Verarbeitung besitzt Cera alba antibakterielle und antimykotische Eigenschaften [24,26]. Obwohl sich einige Eigenschaften überschneiden, wurde angenommen, dass die Kombination verschiedener Pflanzenextrakte, die jeweils unterschiedliche Phytochemikalien enthalten, synergistische Schutzeffekte erzeugt [24–26].

Zusammenfassend lässt der große Unterschied zwischen Kontroll- und Interventionsbalsam in dieser doppelblinden randomisierten Studie stark vermuten, dass die Phytochemikalien in natürlichen Ölen und Wachsen ausreichend in die Nagelbetten aufgenommen wurden, um über ihre bioaktiven Eigenschaften Teilnehmende vor schädlichen Effekten der Chemotherapie zu schützen. In dieser Studie begannen die Teilnehmenden die Anwendung zu Beginn oder nahe dem Beginn der Chemotherapie; daher beantwortete die Studie nicht die Frage, ob dieser Balsam eine weitere Verschlechterung verhindern oder Linderung bieten könnte, wenn bereits Schäden eingetreten waren. Welche Eigenschaften und welche Inhaltsstoffe den relevantesten Nutzen lieferten, wurde nicht beantwortet. Weitere Forschung in diesem Bereich ist eindeutig gerechtfertigt, da dies zu verbesserten Versionen dieser und anderer topischer Therapien führen könnte. Weitere Forschung, die verschiedene Versionen des Balsams mit oder ohne Nagelkühlung kombiniert, ist geplant, um zu evaluieren, ob dies Patient*innen zusätzlich vor der belastenden Onycholyse schützt.